在宣布世界首批体细胞克隆猴诞生一年之际，上海科学家再次宣布成功培育出世界首例非人灵长类疾病动物模型——生物节律紊乱体细胞克隆猴模型。1月24日，我国顶级综合英文期刊《国家科学评论》在线发表了相关系列研究论文。

▲1月24日出版的《国家科学评论》。

首次构建起了一批基因编辑猴和克隆猴

生物节律俗称“生物钟”，自然界中的生物大部分都按照时间节奏来调节自身活动。科学家已经注意到，现代生活所带来的人类生物节律紊乱与睡眠障碍、神经退行性疾病（如阿尔茨海默症）、精神疾病（如抑郁症）、糖尿病、肿瘤，以及心血管疾病等密切相关。

然而，由于小鼠、果蝇等传统动物模型与人的昼夜活动周期、脑结构和代谢速率等存在显著差异，极大制约了生物节律紊乱相关疾病机理和诊治手段的研发。因此，建立与人类最接近的非人灵长类动物模型迫在眉睫。

以国家重大需求为导向，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心，在中国科学院战略性先导科技专项（B类）“脑认知与类脑前沿研究”和上海市市级科技重大专项“全脑神经联接图谱与克隆猴模型计划”的大力支持下，经过两年多努力，在国际上首次成功构建起了一批节律紊乱的基因编辑猴和克隆猴。通过这批生物节律紊乱疾病模型猴，科学家已经发现其体内与炎症、抑郁等相关的基因表达水平显著上调。

▲5只生物节律紊乱体细胞克隆猴（2018年11月27日摄）。

将为新药研发带来新的曙光

半年来，中国科学院神经科学研究所非人灵长类研究中心陆续出生了5只小小的食蟹猴。它们夜里睡不沉、白天易受惊，而且遗传背景完全相同——因为它们全部由一只被敲除了生物节律基因BMAL1的猴子的皮肤细胞克隆而来。

1月24日，这5只萌猴照片登上了我国顶级综合英文科学期刊《国家科学评论》杂志的封面。“孙悟空拔一把毫毛变一群小猴的梦想，我们终于实现了！”中国科学院神经科学研究所所长蒲慕明院士表示，这次的克隆猴来自青年基因编辑猴的成熟体细胞，这使我国在建立非人灵长类动物模型的国际竞争中的领先优势进一步扩大，将为新药研发带来新的曙光。

据悉，很快将有多支国际科研团队全职入驻位于松江区的G60脑智科创基地，围绕包括克隆猴在内的非人灵长类模型开展前沿研究。

一紧张就会抱头，见了保育员就心跳加速，白天晚上无规律地睡眠——在神经所非人灵长类研究中心的孵育箱里，一只编号B1的食蟹猴断奶之后表现出了与本体基因编辑猴A6明显相同的生物节律紊乱症状。

负责基因编辑猴克隆的神经所研究员孙强告诉记者，一年前在沪诞生的世界首批体体细胞克隆猴“中中”和“华华”，突破了体细胞克隆非人灵长类动物的技术瓶颈，紧接着研究团队就投入了紧张的疾病模型猴的探索中。

▲1月22日，在中科院神经科学研究所非人灵长类研究平台保育室拍摄的生物节律紊乱体细胞克隆猴。

将大幅提升新药研发效率

“完成体细胞克隆猴只是第一步，我们的最终目的是获得各种品系的疾病模型猴。”蒲慕明说，这对于世界脑科学研究和新药研发太重要了，可以说是制约生命科学发展的最重要的瓶颈之一。

目前，世界上最常用的疾病动物模型，如小鼠、果蝇，都与人相差甚远，其结论很难推广到人体。所以新药研发即使通过了动物实验，进入临床阶段还会有高达90%的失败率。而临床试验则是药物研发投入资金最密集的阶段，如果可以提高新药在动物实验期的准确率，则将大幅提升新药研发效率、节省数以亿元计的研发费用。

▲1月22日，在中科院神经科学研究所非人灵长类研究平台猴室拍摄的5只生物节律紊乱体细胞克隆猴的“父亲”。

此外，疾病猴模型还可用于研究免疫治疗引起的副作用——文献显示，在实验猴身上观察到了由免疫疗法引起的免疫因子风暴和脑水肿，而这种现象无法在小鼠等传统模式动物上模拟。

“美国的杰克逊实验室是全球实验鼠的最大供应商，其关键之一就是拥有稳定品系的基因编辑小鼠。”蒲慕明说，未来，位于松江区的G60脑智科创基地将在全球率先建立实验猴供应平台，发展疾病模型猴的稳定品系，由此发展起脑疾病诊断、药物检测及干预等一系列研发与产业化项目。

1月23日，神经所与中国科学院上海药物研究所签订了战略合作协议，双方将共同开发用于新药研发的疾病猴模型。

来源丨文汇报、新华社

值班编辑丨欧阳美荣